1926 m. popiežiui Pijui XI bule Lituanorum gente (liet. Lietuvių tauta) įkūrus Lietuvos bažnytinę provinciją, buvo įsteigta Kaišiadorių vyskupija. Didžiąją vyskupijos teritorijos dalį sudaro anuomet buvusios Vilniaus vyskupijos dalis, pasilikusi Lietuvos pusėje po Vilniaus krašto okupacijos; šią teritoriją 1922 – 1926 m. Vilniaus vyskupo Jurgio Matulaičio pavedimu, vėliau Apaštalų Sosto paskyrimu valdė iš okupuoto Vilniaus krašto ištremtas kanauninkas Juozapas Kukta.
Įsteigus vyskupiją, Apaštalų Sostas vyskupijos globėju paskyrė šv. Juozapą, Švč. M. Marijos sužadėtinį, o pirmuoju Kaišiadorių vyskupu – kanauninką Juozapą Kuktą, iki šiol ėjusį šios Vilniaus vyskupijos dalies administratoriaus pareigas.
1928 m. buvo įsteigta Kaišiadorių vyskupijos katedros kapitula; 1933 m. pastatyti vyskupijos kurijos namai – administracinis centras; 1936 m. užbaigta statyti ir konsekruota Kaišiadorių katedra.
Vyskupijoje iki sovietų okupacijos daug nuveikta: visose parapijose buvo sistemingai katekizuojami vaikai ir jaunimas, kiekvienoje parapijoje veikė ar kūrėsi religinės organizacijos ir draugijos, gimnazijose ir mokyklose buvo dėstoma tikyba, joms paskirti kapelionai; įsteigta daugiau kaip dešimt naujų parapijų, tiek pat pastatyta naujų bažnyčių. 1931 m. įvyko pirmasis Kaišiadorių vyskupijos Eucharistinis kongresas, o 1936 m. – pirmasis Vyskupijos sinodas, kuris numatė šios vyskupijos sielovados darbo gaires.
II pasaulinio karo ir okupacijos metais vyskupijoje, kaip ir visoje Lietuvoje, buvo apribota, o vėliau sustabdyta bažnytinių institucijų veikla, uždarytos religinės organizacijos ir draugijos, dalis kunigų ištremti ir nužudyti, mokyklose uždrausta dėstyti tikyba, nacionalizuota daug bažnytinių pastatų, tarp jų vyskupijos kurijos namai. 1942 m. mirus vyskupui Juozapui Kuktai, 1943 m. Kaišiadorių vyskupu buvo paskirtas Teofilius Matulionis, sugrįžęs iš tremties sovietų Rusijoje. 1946 m. vysk. T. Matulionis vėl buvo suimtas ir įkalintas. Sovietų valdžios sprendimu 1949 m. vyskupijos kurija buvo perkelta iš Kaišiadorių į Kauną, o vėliau į Vievį (Elektrėnų sav.).
1956 m. iš įkalinimo Rusijoje sugrįžo vysk. Teofilius Matulionis, kuris, nors sovietų valdžia visaip trukdė, iki pat mirties uoliai rūpinosi vyskupijos reikalais. 1957 m. Birštone konsekravo vyskupu Kaišiadorių vyskupijos kunigą – kanauninką Vincentą Sladkevičių. Tačiau tarybų valdžia ir jam neleido darbuotis vyskupijoje, ištrėmė į Nemunėlio Radviliškį (Biržų r.), o vysk. T. Matulionį – į Šeduvą (Radviliškio r.).
1978 m., sovietų valdžiai leidus, vyskupijos kurija vyskupijos valdytojo kanauninko Juozapo Andrikonio pastangomis vėl įsikūrė Kaišiadoryse; 1982 m. į vyskupiją leista sugrįžti vyskupui Vincentui Sladkevičiui.
1988 m. popiežius Jonas Paulius II Kaišiadorių vyskupijos apaštališkajam administratoriui vyskupui Vincentui Sladkevičiui suteikė Šventosios Romos Bažnyčios kardinolo titulą; 1989 m. paskyrė jį Kauno arkivyskupu. Tais pačiais metais naujuoju Kaišiadorių vyskupu konsekruotas šios vyskupijos kunigas Juozas Matulaitis, vadovavęs vyskupijai iki 2012 m. Dabartinis vyskupijos ganytojas – vyskupas Jonas Ivanauskas, iki šio paskyrimo ėjo Kauno arkivyskupo metropolito augziliaro – padėjėjo pareigas.